在冬眠期間，十三條紋地松鼠（13-lined ground squirrel）耐受接近冰點的溫度，顯著地減慢它的心率和呼吸。這種地松鼠的組織如何適應(yīng)寒冷和代謝壓力一直困擾著科學(xué)家們。

      已知易受寒冷影響的細(xì)胞中的結(jié)構(gòu)是微管細(xì)胞骨架。細(xì)胞內(nèi)的這種小管網(wǎng)絡(luò)給細(xì)胞提供結(jié)構(gòu)支持，并作為細(xì)胞內(nèi)部的一種運輸系統(tǒng)，轉(zhuǎn)運對細(xì)胞存活至關(guān)重要的細(xì)胞器和分子復(fù)合體。

      在一項新的研究中，美國國家眼科研究所的Wei Li博士、Li實驗室博士后研究員Jingxing Ou博士及其同事們比較了來自非冬眠動物的細(xì)胞和來自十三條紋地松鼠的細(xì)胞以便確定它們對寒冷作出反應(yīng)的差異。他們發(fā)現(xiàn)十三條紋地松鼠神經(jīng)元中，微管細(xì)胞骨架仍然保持完整，而在人類和包括大鼠在內(nèi)的其他非冬眠動物的神經(jīng)元中，微管細(xì)胞骨架遭受破壞。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年5月3日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“ipsCs from a Hibernator Provide a Platform for Studying Cold Adaptation and Its Potential Medical applications”。

      為了研究支持十三條紋地松鼠適應(yīng)寒冷的生物學(xué)因素，這些研究人員構(gòu)建出“培養(yǎng)皿冬眠（hibernation in a dish）”模型。他們獲取來自新生十三條紋地松鼠的細(xì)胞，將它們進行重編程后，讓它們變成干細(xì)胞，即能夠變成體內(nèi)任何一種組織細(xì)胞的未分化細(xì)胞。重要的是，這些在實驗室構(gòu)建出的干細(xì)胞，也被稱作誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（ipsC），保持成年十三條紋地松鼠細(xì)胞的內(nèi)在寒冷適應(yīng)特征，因而就為研究這種嚙齒類動物的各種細(xì)胞類型如何適應(yīng)寒冷提供一種平臺。

      接下來，他們分別讓十三條紋地松鼠和人類的iPSC經(jīng)過分化產(chǎn)生神經(jīng)元，并比較這些神經(jīng)元的基因表達(dá)。寒冷暴露揭示出神經(jīng)元中的線粒體---以三磷酸腺苷（ATP）形式給細(xì)胞提供能量的細(xì)胞器---反應(yīng)存在明顯的差異。他們發(fā)現(xiàn)由人類iPSC產(chǎn)生的神經(jīng)元經(jīng)過寒冷暴露后傾向于過度產(chǎn)生一種被稱為活性氧（ROS）的代謝副產(chǎn)物。人類神經(jīng)元中過量的ROS似乎導(dǎo)致沿著微管分布的蛋白發(fā)生氧化，從而嚴(yán)重破壞微管結(jié)構(gòu)。相比之下，由十三條紋地松鼠ipsC產(chǎn)生的神經(jīng)元經(jīng)過寒冷暴露后保持相對較低的ROS水平，并且它們的微管結(jié)構(gòu)保持完整。

      寒冷暴露（cold exposure）也會干擾由人類ipsC產(chǎn)生的神經(jīng)元通過它的蛋白質(zhì)量控制系統(tǒng)處理有毒性的發(fā)生氧化的蛋白的能力。在正常情況下，人神經(jīng)元中的溶酶體包裹發(fā)生氧化的蛋白并通過蛋白酶消化它們，但是在經(jīng)過寒冷暴露的人神經(jīng)元中，蛋白酶從溶酶體中泄漏出來，從而消化附近的微管。

      這些研究人員隨后在進行寒冷暴露之前利用兩種藥物處理來自非冬眠動物的細(xì)胞以便改變寒冷誘導(dǎo)損傷的過程。其中的一種藥物，即BAM15，抑制ATP的產(chǎn)生，這會降低ROS的產(chǎn)生。第二種藥物抑制蛋白酶活性。

      在將來自非冬眠動物的多種細(xì)胞類型浸泡在這兩種藥物中后，Li和他的團隊讓它們暴露在4℃下4到24小時。這種藥物組合保存了由人類ipsC產(chǎn)生的神經(jīng)元中的微管結(jié)構(gòu)。隨后的測試表明大鼠視網(wǎng)膜也保持功能。

      他們發(fā)現(xiàn)這種藥物組合也會保存非神經(jīng)組織的結(jié)構(gòu)和功能。來自小鼠腎臟的腎細(xì)胞中的微管在冷卻和復(fù)溫后表現(xiàn)出改善的結(jié)構(gòu)完整性。

       除了對器guan移植產(chǎn)生影響之外，這些發(fā)現(xiàn)也為在未來的研究中探究可能的治療應(yīng)用鋪平了道路。比如，誘發(fā)體溫降低是一種遭受創(chuàng)傷后保護大腦的常用策略，但是人們需要權(quán)衡潛在的益處和寒冷誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷帶來的潛在危害。

       Li說，“通過理解冬眠期寒冷適應(yīng)的生物學(xué)特性，我們可能能夠改善和擴大未來誘導(dǎo)體溫降低的應(yīng)用，并且可能延長器官在移植前的生存能力。比如，腎臟的保存時間通常不超過30小時，在此之后，這種組織開始惡化，這就會破壞該器官在經(jīng)過復(fù)溫和再灌注后發(fā)揮正常功能的能力。心臟、肺部和肝臟具有更短的保存期限。”