【儀器網(wǎng) 珀金埃爾默】盤點(diǎn)腫瘤治療歷史的大事件，并從應(yīng)用角度介紹珀金埃爾默對腫瘤治療的貢獻(xiàn)。且與2019年7月24日，邀請參加2019昆明腫瘤研究論壇。
腫瘤治療已有250多年的歷史。自傳統(tǒng)的化療起，腫瘤治療經(jīng)歷了傳統(tǒng)化療/放療時(shí)代，基于小分子和抗體的靶向藥時(shí)代，腫瘤免疫治療時(shí)代，和當(dāng)下的醫(yī)療時(shí)代。與此同時(shí)，珀金埃爾默一直致力于——"為了更健康的世界，不斷創(chuàng)新”，從傳統(tǒng)化療/放療-基因組學(xué)-高通量篩選-單細(xì)胞組學(xué)-生物制藥多個(gè)方向全面助力腫瘤治療創(chuàng)新之路。在此，我們盤點(diǎn)腫瘤治療歷史的大事件，并從應(yīng)用角度介紹珀金埃爾默對腫瘤治療的貢獻(xiàn)。
傳統(tǒng)治療
傳統(tǒng)治療興起于90年代，主要包括手術(shù)切割，放射療法和化學(xué)治療等。通過近三十年的努力，美國于1937年建立National Cancer Institute (NCI) 用于開展腫瘤研究，深入了解腫瘤發(fā)病原因并開發(fā)有效的治療方案。同年， Richard Perkin 和 Charles Elmer 合伙創(chuàng)建珀金埃爾默(PerkinElmer)并涉足
分析儀器領(lǐng)域，推出
原子吸收光譜用于追蹤順鉑類化療藥物的攝取。
PerkinElmer 于1987年推出頭個(gè)商業(yè)化PCR系統(tǒng)Perkin-Elmer Cetus DNA Thermal Cycler，助力分子克隆研究。盡管近年來新的抗癌療法不斷涌現(xiàn)，傳統(tǒng)療法依然是當(dāng)下腫瘤治療的中流砥柱和一線手段?；趥鹘y(tǒng)療法，我們致力于耐藥研究和聯(lián)合用藥等方向的前沿應(yīng)用，如
單細(xì)胞ICP-MS聯(lián)合高內(nèi)涵在單細(xì)胞組學(xué)水平研究腫瘤耐藥機(jī)制[1],
基于Alpha技術(shù)的高通量篩選則為靶向耐藥的聯(lián)合用藥治療方案打下基礎(chǔ)(下圖)[2]。
圖片源自文獻(xiàn):
Cell. 2019 Jun 27;178(1):152-159.e11.
靶向治療
上個(gè)世紀(jì)80-90年代的分子研究，包括針對癌癥相關(guān)基因如P53和HER2基因的鑒定和克隆，為靶向藥物開發(fā)打下了基礎(chǔ)。1997年羅氏Roche藥廠研發(fā)靶向CD20的利妥昔單抗(Rituximab)成為頭個(gè)獲批的單克隆抗體。次年的曲妥珠單抗(Trastuzumab)在美國獲批，用于 HER-2陽性乳腺癌治療。曲妥珠單抗的獲批顯著提升治療效果的同時(shí)，也很大的推動(dòng)針對乳腺癌的靶向治療開發(fā)。2001年FDA批準(zhǔn)頭個(gè)激酶抑制劑格列衛(wèi)(Imatinib mesylate)，標(biāo)志著腫瘤治療進(jìn)入靶向治療時(shí)代。針對含有費(fèi)城染色體融合基因 (BCR-ABL)的慢性骨髓性白血病病人，格列衛(wèi)治療可達(dá)到驚人的90%反應(yīng)率，并能做到對疾病的持久控制。2001年也同時(shí)見證了頭個(gè)Magic bullet抗體藥物偶聯(lián)物(Antibody Drug Conjugates ，ADCs)的獲批。與后期興起的免疫治療不同，ADCs在病人免疫系統(tǒng)受損的情況下依然能發(fā)揮抗癌效果。
隨著格列衛(wèi)的獲批，多種的小分子靶向藥物，尤其是激酶抑制劑進(jìn)入抗癌市場[3]。同時(shí)，珀金埃爾默的小動(dòng)物產(chǎn)品線也發(fā)揮活體成像的優(yōu)勢，助力多個(gè)小分子藥物獲批，其中包括由舒尼替尼(Sunitinib)和尼羅替尼(Nilotinib)。除了激酶抑制劑外，珀金埃爾默的活體成像平臺(tái)也參與了頭個(gè)，也是目前僅獲批的蛋白酶體抑制劑硼替佐米（Bortezomib）的研發(fā)。
圖片源自文獻(xiàn):
Trends Pharmacol Sci. 2015 Jul;36(7):422-39.
針對靶向治療，珀金埃爾默參與了多個(gè)領(lǐng)域的進(jìn)展。在基因水平研究，GeneAmp Thermo Cycler和ABI PRISM 310 Genetic Analyzer可用于分析描述BCR-ABL[4]。在激酶抑制劑研究領(lǐng)域，1998年我們推出了均相免疫檢測LANCE平臺(tái)，并進(jìn)一步在2006年推出LANCE Ultra 平臺(tái)，專注體外激酶活性篩選，除了分子水平外，我們的激酶解決方案還涵蓋了細(xì)胞和活體水平研究，例如新一代TRK抑制劑研究的案例[5]。同時(shí)，我們一直致力于高通量藥物篩選及藥物研發(fā)應(yīng)用，推出行業(yè)金標(biāo)準(zhǔn)多模式讀板儀Envision和高內(nèi)涵成像分析平臺(tái)Opera?和Operetta，以及對應(yīng)的試劑耗材和移液工作站平臺(tái)，并在今年收購擁有HTRF?免疫檢測技術(shù)的生命科學(xué)領(lǐng)域企業(yè)Cisbio Bioassays，以加速藥物篩選、靶向藥物發(fā)現(xiàn)和聯(lián)合用藥研究[6]。
圖片源自文獻(xiàn):
Nat Biotechnol. 2009 Jul;27(7):659-66.
腫瘤免疫
新興的腫瘤免疫主要包括兩個(gè)大板塊:以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的腫瘤免疫治療和以CAR-T療法為代表的免疫細(xì)胞治療。除此之外，免疫療法還包括個(gè)性化腫瘤疫苗，溶瘤病毒和改造抗體例如BITE等。
在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，靶向細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原-4(CTLA-4)的伊匹單抗(Ipilimumab，Yervoy)成為頭個(gè)獲批的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，并開啟了腫瘤免疫時(shí)代。2014年同時(shí)見證了兩款靶向PD-1的腫瘤免疫治療明星藥:帕博利珠單抗(Pembrolizumab, Keytruda，K藥)和歐狄沃(Nivolumab， Opdivo，O藥)的成功上市。值得一提的是，
珀金埃爾默的DELFIA平臺(tái)參與了O藥的體外研發(fā)過程中的ADCC檢測[7]。腫瘤領(lǐng)域免疫治療帶來的里程碑式的突破也讓兩位 James P. Allison 和Tasuku Honjo，摘得2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)桂冠。在他們的研究成果中，不乏看到珀金埃爾默的身影。例如，我們的核酸解決方案協(xié)助Tasuku Honjo研究PD-1激活機(jī)制[8]。
在解析腫瘤免疫微環(huán)境的研究過程中，James P. Allison作為MD Anderson癌癥中心的一線科學(xué)家，多次使用多光譜組織病理成像系統(tǒng)進(jìn)行腫瘤免疫微環(huán)境全景分析[9-10]
。
圖片源自文獻(xiàn):
Nat Rev Drug Discov. 2018 Dec;17(12):922.
在細(xì)胞治療領(lǐng)域，2017年由諾華推出的頭個(gè)CAR-T細(xì)胞療法Kymriah? 的獲批上市無疑是一針強(qiáng)心劑，激勵(lì)腫瘤治療方向細(xì)胞療法的研發(fā)投入。當(dāng)下，在腫瘤治療領(lǐng)域，細(xì)胞治療增長迅猛，成為火熱的研發(fā)管線[11]。靶向包括CAR-T和CAR-NK在內(nèi)的細(xì)胞治療，我們同樣提供多個(gè)維度的金標(biāo)準(zhǔn)解決方案，主要包括體外水平的細(xì)胞功能評價(jià)[12]和體內(nèi)水平研究[13]。在細(xì)胞功能描述上，我們支持細(xì)胞因子檢測、細(xì)胞增殖追蹤和基于高內(nèi)涵以及多模式檢測平臺(tái)細(xì)胞殺傷效力評價(jià)。在體內(nèi)水平研究，強(qiáng)大的IVIS活體成像平臺(tái)則可協(xié)助監(jiān)測體內(nèi)腫瘤進(jìn)展以及追蹤免疫細(xì)胞體內(nèi)的分布和遷移[14]。進(jìn)一步在組織水平，多光譜組織病理成像系統(tǒng)則可通過其多標(biāo)和成像優(yōu)勢深入解析細(xì)胞治療對腫瘤免疫微環(huán)境帶來的變化[15]。
醫(yī)療
腫瘤治療的變革的背后也貫穿著醫(yī)療的演化。醫(yī)療(Precision Medicine)于2011年頭次被定義，并因2015年醫(yī)療計(jì)劃(Precision Medicine Initiative)的宣布成為覆蓋的熱門話題。在2016年的美國國家癌癥射月計(jì)劃(Cancer Moonshot)中再次強(qiáng)調(diào)利用醫(yī)療進(jìn)行藥效預(yù)測。同年中國也正式啟動(dòng)醫(yī)療計(jì)劃，并將其列為國家重大戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)。
圖片源自文獻(xiàn):
Comprehensive Medicinal Chemistry III 2017, Pages 388-415
雖然從定義上來看醫(yī)療不依賴于某個(gè)特定的技術(shù)平臺(tái)，但測序技術(shù)，尤其是二代測序的興起對醫(yī)療的推動(dòng)不言而喻。在測序技術(shù)的下，我們已從基因測序時(shí)代步入大數(shù)據(jù)時(shí)代。然而，現(xiàn)階段腫瘤治療依然難以復(fù)制格列衛(wèi)的臨床效果。腫瘤細(xì)胞的高度異質(zhì)性和持續(xù)進(jìn)化能力讓基于終點(diǎn)法的測序技術(shù)很難有效的預(yù)測腫瘤細(xì)胞-藥物相互作用。與此同時(shí)，免疫治療的成功更是向我們強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞間相互作用的重要性。為了克服這些挑戰(zhàn)，并將醫(yī)療推向新的高度，珀金埃爾默主要致力于兩個(gè)方向開發(fā)應(yīng)用:(1)基于ICP-MS和高內(nèi)涵等平臺(tái)的單細(xì)胞組學(xué)研究和(2)以新興類器官和病人來源原代細(xì)胞為基石的個(gè)性化指導(dǎo)用藥研發(fā)[16-18]。類器官結(jié)合了表型篩選和3D水平研究于一體，很大程度提高生理/病理相關(guān)性的同時(shí)支持中高通量的篩選，為用藥，腫瘤基因型-藥物相互作用研究和樣品庫制備開辟了新的道路[19]。
會(huì)議邀請
會(huì)議時(shí)間:
2019年7月24日
會(huì)議地點(diǎn):
恒盛酒店二樓恒盛廳(昆明市龍泉路77號(hào))
參考文獻(xiàn)
[1]單細(xì)胞ICP-MS聯(lián)合HCS為您揭秘順鉑化療耐藥機(jī)制https://mp.weixin.qq.com/s/foZlyjWWXddY5FK0woqy2A
[2] Wojtaszek JL, et al. ?A Small Molecule Targeting Mutagenic Translesion Synthesis Improves Chemotherapy. Cell. 2019 Jun 27;178(1):152-159.e11.
[3] Wu P, et al. FDA-approved small-molecule kinase inhibitors. Trends Pharmacol Sci. 2015 Jul;36(7):422-39.
[4] Chasseriau J, et al. Characterization of the Different BCR-ABL Transcripts with a Single Multiplex RT-PCR. J Mol Diagn. 2004 Nov;6(4):343-7.
[5] 醫(yī)療案例速遞 | TRK抑制劑拉羅替尼開啟泛癌種治療新篇章https://mp.weixin.qq.com/s/-ZjWrUBnj2nqOG6hXBhRuQ
[6] Lehár J, et al. Synergistic drug combinations improve therapeutic selectivity. Nat Biotechnol. 2009 Jul;27(7):659-66.
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[8] Freeman GJ, et al. Engagement of the PD-1 Immunoinhibitory Receptor by a Novel B7 Family Member Leads to Negative Regulation of Lymphocyte Activation. J Exp Med. 2000 Oct 2;192(7):1027-34.
[9] 2018諾貝爾獎(jiǎng)得主James P. Allison桂冠之下的荊棘與赤誠https://mp.weixin.qq.com/s/s773rk2aWrmVP0r5TpUg-Q
[10] Jianjun Gao, et al. ?VISTA is an inhibitory immune checkpoint that is increased after ipilimumab therapy in patients with prostate cancer.?Nat Med. 2017 May; 23(5): 551–555.[11] Tang J, et al.Trends in the global immuno-oncology landscape. Nat Rev Drug Discov. 2018 Dec;17(12):922.
[12] 細(xì)胞治療干貨 | 免疫細(xì)胞殺傷經(jīng)典案例https://mp.weixin.qq.com/s/47krDPy-vsxSP91T1GDw
[13] IVIS視角——回顧2018年Carl H. June教授團(tuán)隊(duì)在CAR T領(lǐng)域的相關(guān)研究成果https://mp.weixin.qq.com/s/NMukfK6zcG8foSc7l4q6_w
[14] Smith EL, et al.GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells.Sci Transl Med. 2019 Mar 27;11(485).
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[16] Snijder B, et al.Image-based ex-vivo drug screening for patients with aggressive haematological malignancies: interim results from a single-arm, open-label, pilot study. Lancet Haematol. 2017 Dec;4(12):e595-e606.
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[19]?L.Li, et al.P 3D High-Content Screening of Organoids for Drug Discovery. Comprehensive Medicinal Chemistry III?2017, Pages 388-415
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