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本文描述了與生物藥物產(chǎn)品的凍干相關(guān)的挑戰(zhàn)。采用質(zhì)量源于設計（QbD）方法和SP Line of Sight™技術(shù)套件， 提供了一個豐富的數(shù)據(jù)環(huán)境，其中許多挑戰(zhàn)可以被克服。Line of Sight™包含全套的設備、技術(shù)和PAT工具，可以簡化凍干制劑從早期開發(fā)到生產(chǎn)放大，加速商業(yè)化生產(chǎn)。從事于生物制劑的公司需要靠得住的流程和經(jīng)過驗證的數(shù)據(jù)來交付成功的產(chǎn)品。

生物藥物在治療許多改變生活的疾病方面顯示出了巨大的前景，甚至包括一些曾經(jīng)被認為無法治愈的疾病。然而，由于生物材料的敏感性，它需要專門的開發(fā)和制造工藝。凍干的穩(wěn)定性對保持產(chǎn)品的生物活性、結(jié)構(gòu)完整性和質(zhì)量均一性是非常有吸引力的，而所有這些都是產(chǎn)品成功的關(guān)鍵。

1、背景介紹

臨床管線中50%的藥物由生物制劑組成。大的生物分子，通常是蛋白質(zhì)或抗體，給藥需要不同于標準固體或半固體藥物制劑的制造能力。生物藥物和抗體-偶聯(lián)藥物(ADCs)不僅生產(chǎn)成本很高，而且有些還不如其他制劑或分子穩(wěn)定。在儲存和運輸過程中保存它們的活性也是非常困難的。此外，產(chǎn)品溫度監(jiān)測的重要性不能低估，特別是當工藝轉(zhuǎn)移到具有無菌環(huán)境的較大設備時，應將測量產(chǎn)品溫度的解決方案視為開發(fā)策略的一部分。

為了克服這些要求并延長保質(zhì)期，冷凍干燥是相對較好的方式。凍干過程將產(chǎn)品的溫度降低到冰點以下，然后使用受控真空升華除去水或其他溶劑。至少41%的生物藥品和幾乎所有ADCs都是冷凍干燥的，以保持其物理結(jié)構(gòu)。ADCs的凍干可保障在儲存和運輸過程中連接“ payload”與antibody的 linker的穩(wěn)定性。凍干生物制劑可以快速復水，同時保持其生物活性。

冷凍干燥過程中的每一部分都對產(chǎn)品的質(zhì)量和完整性有很大的影響。隨著技術(shù)的進步和更多工具的運用，人們可以更好地理解如何測量和記錄影響最終產(chǎn)品的參數(shù)，從而對產(chǎn)品本身有更多的了解。美國FDA和其他監(jiān)管機構(gòu)強烈建議采用質(zhì)量設計（QbD）方法，以確保產(chǎn)品性能。FDA早在2011年1月發(fā)布的過程驗證指南中指出：“企業(yè)需要繼續(xù)從獲得的知識中受益，并通過調(diào)整在整個過程生命周期中不斷改進，使得生產(chǎn)問題的根源迅速得到糾正”。這種從試錯方法到基于科學的凍干過程方法的轉(zhuǎn)變，為這些生物藥物的體內(nèi)產(chǎn)品性能提供了信心。

2、QbD方法—優(yōu)化凍干生物制劑

生物藥物數(shù)量的增加往往服務于小目標人群，這導致對開發(fā)人員和制造商的更大要求，以提高產(chǎn)量和更好的產(chǎn)品質(zhì)量來提高效率。批次內(nèi)部和批次之間的一致性是基于從物理外觀和結(jié)構(gòu)完整性到生物活性等幾個特性的整體質(zhì)量參數(shù)。注射用藥物在生產(chǎn)過程中也要求高度無菌。在無菌環(huán)境中，通過加強對冷凍干燥過程的控制，可以縮短開發(fā)時間，提高穩(wěn)定性和質(zhì)量。

圖1：質(zhì)量源于設計（QbD）方法

要解決這些挑戰(zhàn)，首先要在產(chǎn)品生命周期的早期對其有一個很好的理解。從一開始就更好地開發(fā)冷凍干燥工藝以實現(xiàn)較理想的的大規(guī)模商業(yè)化，并從長遠來看降低經(jīng)濟負擔。然而，即使有了這些知識，擴大規(guī)模對生物藥物制造商來說仍然是一個持續(xù)的挑戰(zhàn)。凍干設備的性能和操作在開發(fā)和生產(chǎn)規(guī)模之間可能存在差異，這導致在每個階段對凍干參數(shù)進行耗時和昂貴的重新優(yōu)化，以實現(xiàn)產(chǎn)品的成功凍干。

藥品生產(chǎn)QbD方法的一部分是利用過程分析技術(shù)(PAT)改進冷凍干燥工藝，以便能夠很好地定義關(guān)鍵工藝參數(shù)，并及時了解和監(jiān)測其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。要特別注意這些參數(shù)將創(chuàng)造一個優(yōu)化的設計操作空間，從而降低成本。

3、理解設計空間

作為QbD方法的一部分，一種系統(tǒng)的開發(fā)方法從預定義的目標開始應用，并強調(diào)對產(chǎn)品和過程的理解。這得到了科學知識和質(zhì)量風險管理的支持，以建立一個設計空間和已定義的操作變量集，以保持批處理的一致性（圖2）。這些參數(shù)以圖形方式表示為多維點，以定義維護批處理一致性所需的操作變量集。 在設計空間（操作空間）內(nèi)的操作將使產(chǎn)品達到預定義的質(zhì)量。

圖2：凍干工藝的設計空間

設計空間的簡化描述——設備能力極限和產(chǎn)品知識的多維表示

4、一套工具—用于生物制藥凍干生產(chǎn)放大

Line of Sight™

認識到生產(chǎn)放大的內(nèi)在挑戰(zhàn)和對改善生物藥物開發(fā)和制造結(jié)果的愿望，ATS SP創(chuàng)建了Line of Sight (LoS)。

LoS是一套工具——技術(shù)和設備，可用于開發(fā)和生產(chǎn)的每個階段，以提高凍干過程控制、效率、質(zhì)量和一致性。

這套技術(shù)和PAT被內(nèi)置到小型冷凍干燥機中，通過大型商業(yè)化生產(chǎn)凍干機為研究和生產(chǎn)凍干專業(yè)人員提供了一種清晰的，由實時數(shù)據(jù)支持的流程方法。這種方法還使得一種設備的技術(shù)和方法可以復制并直接與另一種設備進行比較。

LoS的工具包括：

● Lyoccapsule™微型冷凍干燥機：7瓶開發(fā)-適用于昂貴的藥物和早期配方或工藝開發(fā)；

● LyoStar™4.0研發(fā)型冷凍干燥機：凍干工藝開發(fā)和優(yōu)化的“主力”及”優(yōu)選工具“；

● LyoConstellation™系列大型冷凍干燥機：不僅可以進行凍干工藝開發(fā)，還可以提供無菌GMP操作。

所有這些凍干機都配備PAT工具，包括：

● ControLyo®技術(shù)用于晶核控制 ；

● SMART™技術(shù)用于加速初級干燥開發(fā)和優(yōu)化；

● LyoFlux* TDLAS蒸汽質(zhì)量流量傳感器，非侵入式實時監(jiān)測關(guān)鍵產(chǎn)品和過程數(shù)據(jù)；

● 無線Tempris*傳感器用于產(chǎn)品溫度測量；

5、提高凍干工藝效率

凍干效率依賴于獲得具有較少浪費（材料、能量、時間、金錢）的高質(zhì)量產(chǎn)品。創(chuàng)建設計空間的預定義的操作變量集決定了過程效率。擁有更大的設計空間，或要工作的參數(shù)，可以增加重復執(zhí)行成功工藝的概率，即使面對潛在的問題，包括計劃外的過程偏差。LoS可以通過理解流程參數(shù)如何影響關(guān)鍵的產(chǎn)品屬性來擴展特定目標的設計空間。

6、一次干燥工藝優(yōu)化工具

SMART冷凍干燥技術(shù)

SMART冷凍干燥技術(shù)是一項PAT工具，使用壓力溫度測量(MTM)技術(shù)來確定凍干餅的阻力和升華界面的產(chǎn)品溫度。隨著AutoMTM允許研究人員在報告關(guān)鍵工藝和產(chǎn)品參數(shù)時運行自己的預定周期。SMART技術(shù)已被證明可以節(jié)省大量寶貴的開發(fā)時間，并提供過程相關(guān)的關(guān)鍵產(chǎn)品數(shù)據(jù)。

在與一家大型制藥公司和兩家生物技術(shù)公司的比較研究中，SMART技術(shù)被用于開發(fā)對應配方的優(yōu)化周期。所有三個實驗室報告表明，他們在不到三個月的時間內(nèi)收回了投資，平均開發(fā)時間縮短了62天。此外，科學家通常能夠在單次實驗運行后產(chǎn)生一個優(yōu)化的工藝，這樣就有時間進行進一步的實驗來測試工藝極限。這些結(jié)果還意味著，一種配方可以比目前的時間框架提前幾個月進入中試生產(chǎn)階段。

圖3：投資回報(ROI)示例：使用傳統(tǒng)方法VS Smart 技術(shù)開發(fā)工藝

7、準確測量蒸汽質(zhì)量流量

PAT工具——TDLAS

圖4：應用于Lyostar 凍干機上的TDLAS技術(shù)

通過LoS技術(shù)套件中的另一個PAT工具（TDLAS）可以對凍干過程和放大進行有效實時監(jiān)測和測量。LyoFlux傳感器使用可調(diào)諧二極管激光吸收光譜(TDLAS)技術(shù)來測量水蒸氣濃度和流速，由此可以得出特定配方的升華界面溫度。LyoFlux可以在短短三個實驗中計算特定產(chǎn)品的工藝設計空間參數(shù)，而傳統(tǒng)上至少需要5次或6次運行。使用LyoFlux技術(shù)，可以通過一次運行獲得最大升華速率來確定設備性能。一旦該設備的設備能力建立，可以確定用于產(chǎn)品的小瓶的傳熱系數(shù)Kv。同樣，LyoFlux可以通過改變腔室壓力和監(jiān)測各自壓力設定點的升華速率，在一次測試中執(zhí)行多個實驗。LyoFlux還可以確定在小瓶中冷凍干燥過程中的餅阻力。這簡化了生產(chǎn)冷凍干燥機的使用，并盡可能大限度地減少了進行多組實驗所需的停機時間，從而獲得產(chǎn)品屬性和設備性能數(shù)據(jù)，以便進一步分析設計空間。

8、對冰成核的精確控制

ControLyo技術(shù)

過冷程度是冷凍干燥放大的一大挑戰(zhàn)。溫度越低，過冷的程度就越高，導致冰晶變小。這會影響升華率和產(chǎn)品溫度分布，導致實驗室生成周期和商業(yè)制造生成周期之間的性能差異。冷凍是一個隨機過程，凍干機內(nèi)的小瓶在不同時間隨機發(fā)生成核，產(chǎn)生異質(zhì)批次和藥品耐藥性的可變性。

ATS SP Scientific的ControLyo技術(shù)利用惰性氣體和一系列增壓和減壓步驟，實現(xiàn)在較高溫度下控制所有小瓶瞬時成核。這將極大限度地減少過冷，并產(chǎn)生盡可能大的冰晶。當冰升華時，大晶體產(chǎn)生更大的空腔，使內(nèi)部區(qū)域后續(xù)干燥的阻力更小，潛在干燥時間短，最終產(chǎn)品更容易復水。研究表明，成核溫度每升高1℃，一次干燥時間減少3%。在某些情況下，ControLyo已被證明可以將周期時間從7.5縮短到5.5天，提高了生產(chǎn)率并提供了經(jīng)濟效益。

圖5：ControLyo技術(shù)精確控制冰成核

許多新型生物藥物的配方復雜，蛋白質(zhì)含量高，灌裝量大，在冷凍干燥時面臨著很大的挑戰(zhàn)。使用ControLyo可以確保較低的產(chǎn)品阻力，并提高批內(nèi)與批間產(chǎn)品的均一性。因此，能為產(chǎn)品提供更積極的周期，擴大設計空間。ControLyo的另一個優(yōu)點是，它可以安裝或改裝到任何冷凍干燥機上。

9、只需7個小瓶—加速凍干工藝開發(fā)

由于生物制劑的活性藥物成分（API）價格昂貴，可用于冷凍干燥開發(fā)和優(yōu)化的數(shù)量有限。LoS技術(shù)套件內(nèi)的冷凍干燥機包括一個微型凍干機Lyoccapsule（圖6），配備了創(chuàng)新的PAT工具和技術(shù)，且與SP其它更大規(guī)模的凍干機保持一致性。

Lyoccapsule只需7個小瓶，使用的材料更少，資源和準備時間也更少。這使得篩選更多的配方和優(yōu)化干燥條件成為可能，遠比在大型冷凍干燥機中更好。大一點規(guī)模的研發(fā)型及中試放大型凍干機，如LyoStar 4.0或 LyoConstellation，有助于進一步的工藝開發(fā)、優(yōu)化、實驗室規(guī)模的穩(wěn)定性研究和放大。LyoConstellation凍干機的范圍可以進一步用于從幾百到幾千瓶的批次的全面商業(yè)化生產(chǎn)。

圖6：LyoCapsule: 7瓶微型研發(fā)型凍干機

10、從早期開發(fā)到商業(yè)化的平穩(wěn)過渡

無論是在早期開發(fā)階段、臨床階段、中試批次還是商業(yè)化生產(chǎn)階段，有效生產(chǎn)高質(zhì)量產(chǎn)品的關(guān)鍵參數(shù)都是相同的。然而，由于每個階段設備之間的差異，從一個階段轉(zhuǎn)移到另一個階段通常需要反復優(yōu)化。

LoS技術(shù)套件由產(chǎn)品開發(fā)的每個階段（Lyoccapsule, LyoStar 3, LyoConstellation)的凍干機組成，旨在通過在每個凍干機中提供經(jīng)過驗證的技術(shù)(SMART, LyoFlux TDLAS, Tempris和ControLyo)的連續(xù)性來盡可能大限度地減少這些差異。這種方法在每個階段對結(jié)果進行了有意義的比較。

一些生物技術(shù)和制藥公司已經(jīng)認識到LoS對放大產(chǎn)品凍干過程的重要性。一家生物技術(shù)公司的一位科學家曾報告說：“Lyoccapsule可以用更少的API測試更多的條件，從而限制了財務風險。在產(chǎn)品開發(fā)的放大過程中使用相同的技術(shù)可以提供對產(chǎn)品更全面的理解，并且比傳統(tǒng)的試錯方法增加了成功的可能性。

11、結(jié)論

人類生長激素、胰島素和紅細胞刺激劑等生物制劑的開發(fā)，為新的治療方式和生物療法開辟了道路，這些藥物可以用于對抗許多以前無法治愈的疾病。隨著臨床階段的評估，許多分子的市場規(guī)模呈指數(shù)級增長。由于其復雜性和特點，生物制品的開發(fā)、制造和分銷面臨著許多挑戰(zhàn)。通過凍干來穩(wěn)定藥物被認為是保持藥物產(chǎn)品的生物活性、結(jié)構(gòu)完整性和均一性的理想方法。

SP Line of Sight™

在明確的設計空間內(nèi)開發(fā)和制造的QbD方法被認為是理想的實踐之一，任何監(jiān)管機構(gòu)都期望采用。從對產(chǎn)品和條件的準確監(jiān)測到整個冷凍干燥過程，ATS SP Line of Sight™工具套件支持QbD，以改進開發(fā)過程并保障生產(chǎn)的成功。LoS的設備設計和整合技術(shù)增加了操作空間的靈活性，提高了批量一致性，產(chǎn)量和產(chǎn)品質(zhì)量。

圖5：SP Line of Sight （LoS)

此外，該行業(yè)對凍干工藝的關(guān)鍵工藝參數(shù)和產(chǎn)品質(zhì)量的非侵入式測量越來越感興趣。這是由自動化的興起推動的，因為 FDA要求將人員從流程中移除，以保護產(chǎn)品免受操作人員的傷害，以及開發(fā)高效配方以保護操作人員免受產(chǎn)品的影響。

LoS的一系列冷凍干燥器和創(chuàng)新技術(shù)使凍干條件在產(chǎn)品開發(fā)的早期階段得到優(yōu)化，提供產(chǎn)品知識，然后順利轉(zhuǎn)移到臨床和生產(chǎn)階段，而無需在每個階段進行昂貴的重新優(yōu)化。通過靈敏和無菌的監(jiān)測裝置和已建立的技術(shù)，可以準確、非侵入式地測量關(guān)鍵的凍干產(chǎn)品參數(shù)，提供一個豐富的數(shù)據(jù)環(huán)境。

這里的證據(jù)證明了優(yōu)質(zhì)生物藥品生產(chǎn)設施所能獲得的價值。通過投資ATS SP全套放大化技術(shù)，產(chǎn)品可以更有效地通過不同的開發(fā)階段走向商業(yè)化。這些技術(shù)為持續(xù)理解受過程變量影響的質(zhì)量屬性提供了相同水平的產(chǎn)品和過程知識。這些努力簡化了開發(fā)過程并建立了一致的產(chǎn)品質(zhì)量，以降低長期經(jīng)濟負擔并支持更佳患者治療效果。

12、萊奧德創(chuàng)凍干課程

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