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血液檢驗法診斷癡呆癥：助力癡呆癥的早期診斷及有效防治方法的開發(fā)
以國立長壽醫(yī)療研究中心為主的研究小組，在使用血液檢查方法進行癡呆癥的診斷和癡呆癥未發(fā)病患者發(fā)病風險的預測是否可行方面，已著手開展產(chǎn)學聯(lián)合的多機構(gòu)共同研究項目--“基于血液生物標志物的癡呆癥綜合層次化系統(tǒng)開發(fā)”(簡稱BATON項目)。
本項目得到日本醫(yī)療研究開發(fā)機構(gòu)的支持，將在東京都健康長壽醫(yī)療中心、國立量子科學技術(shù)研究開發(fā)機構(gòu)、近畿大學、名古屋大學、株式會社島津制作所、東麗株式會社的聯(lián)合研究體制下推進。
背景
據(jù)估測，目前日本的老年癡呆癥患者達500萬人以上，而*范圍則達到5,000萬人以上，其防治方法已成為日本乃至*迫在眉睫的課題。為開發(fā)出可*癡呆癥的治療方法和有效的預防辦法，必須從眾多群類中準確鑒別(層次化)出腦部有引發(fā)癡呆癥病變的患者。然而，目前現(xiàn)有的PET檢查和腦脊液檢查均為價格昂貴或創(chuàng)傷性高的方法，因此，迫切需要開發(fā)在成本、安全性、簡便性等方面具有明顯優(yōu)勢的基于血液的檢測方法。
BATON項目的目標與內(nèi)容
國立長壽醫(yī)療研究中心與島津制作所近日報道，已成功開發(fā)出了可高精度捕捉在癡呆癥中占半數(shù)以上的阿爾茨海默癥患者腦部β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積的血液生物標志物[1,2]。此技術(shù)在阿爾茨海默癥的治療用藥與預防方法的開發(fā)上取得重大突破，在世界范圍內(nèi)備受矚目的同時，實用化被寄予厚望。因而，早日實現(xiàn)該血液Aβ生物標志物的臨床應用是本項目的第1目標。為此，從2020年6月開始，國立長壽醫(yī)療研究中心、東京都健康長壽醫(yī)療中心、近畿大學醫(yī)學部三家機構(gòu)聯(lián)手，積極投入到研發(fā)之中，并與島津制作所合作，力爭在三年內(nèi)實現(xiàn)實用化。
另一方面，為了全面防治癡呆癥，非Aβ血液生物標志物的開發(fā)也十分重要。僅從阿爾茨海默癥來看，腦部病情發(fā)展機理非常復雜，Aβ沉積后，會向Tau蛋白沉積階段、神經(jīng)變性階段發(fā)展。所以近開始通過用“ATN”(Amyloid，Tau，Neurodegeneration英文單詞的首字母)將阿爾茨海默癥進行階段化分類把握病情的發(fā)展。目前捕捉Tau蛋白的沉積需要進行PET檢查和腦脊液檢查，而國立量子科學技術(shù)研究開發(fā)機構(gòu)的德田等在**報告，可通過血液檢測推斷腦部的Tau蛋白沉積[3,4]，同時伴隨神經(jīng)變性而增加的一種叫NFL(neurofilament light chain)的蛋白質(zhì)，用血液檢測的技術(shù)也在確立中。
另外，東麗株式會社報告稱，通過分析血液中的MicroRNA，可以鑒別發(fā)病頻度僅次于阿爾茨海默癥的神經(jīng)變性疾病中的路易小體型癡呆。名古屋大學的勝野等正在致力于一項在發(fā)病前捕捉到路易小體型癡呆的大規(guī)模研究，因此，本項目對有助于路易小體型癡呆早期診斷的生物標志物的開發(fā)也備受期待。并且，東麗株式會社也在報告中稱，血液中MicroRNA分析，有可能對鑒別腦血管性癡呆以及預測從輕度認知障礙向癡呆的發(fā)展有所幫助[5]。
圖1：基于血液生物標志物的綜合層次化系統(tǒng)
本項目的終目標是驗證這些血液生物標志物的臨床有效性，通過與血液Aβ生物標志物的組合，開發(fā)基于血液檢測的癡呆癥綜合層次化系統(tǒng)(圖1)。這些驗證將利用國立長壽醫(yī)療研究中心的生物樣本庫以及名古屋大學在臨床研究中保存下來的已有樣品進行，必要時，也考慮與其他大規(guī)模研究(機構(gòu))開展聯(lián)合研究，力爭在五年內(nèi)實現(xiàn)實用化。
BATON項目的未來展望及貢獻預測
通過本研發(fā)，期待主要在以下三個方面為醫(yī)療和社會做貢獻(圖2)。
圖2：本研發(fā)對醫(yī)療、社會的預期貢獻
1、治療用藥研發(fā)：在目前的阿爾茨海默癥治療效驗中，通過PET檢查確認Aβ沉積被定為受試者的入選條件，因成本和療效方面的原因成為阻礙治療效驗的重要因素。如果通過血液檢測篩查事先進行層次化成為可能的話，那么，此類問題可望得到改善，并為治療用藥的開發(fā)做出巨大貢獻。另外，在監(jiān)測治療效果時，可安全地進行反復檢測的系統(tǒng)也可望發(fā)揮作用。
2、癡呆癥診治：由于僅憑臨床癥狀準確鑒別診斷癡呆癥并非易事，所以診治現(xiàn)場需要有反映病理和病情的生物標志物信息。如果通過血液檢測可獲得這些信息，會對癡呆癥的鑒別診斷有所幫助，也可對確定治療方針以及根據(jù)病情發(fā)展預測制定護理計劃方案助一臂之力。另外，還可用于進行PET檢查和腦脊液檢查的初期階段檢查，如此，可減輕患者的負擔，節(jié)約醫(yī)療資源、減少護理成本。
3、預防醫(yī)療：以往在開發(fā)癡呆癥有效預防方法方面的研究開展得很多，但由于通過生物標志物對大規(guī)模群集進行層次化實際上未能成功，因此，未能對照腦部的背景病理和病情對介入治療效果進行仔細評估。如果通過血液檢測進行層次化成為可能，就會成為促進癡呆癥有效預防方法開發(fā)方面研究的巨大原動力。同時，如果未來應用到老年人體檢上，通過對癡呆癥高風險者的早期介入治療和風險管理、改善生活習慣等，為預防癡呆癥提供幫助，則可望為延長老年人的健康壽命，降低癡呆癥的防治成本做出貢獻。
關(guān)于BATON項目的標志
通過血液檢測捕捉淀粉樣蛋白、Tau及其他神經(jīng)病理學變化的生物標志物的開發(fā)與合并方面的研究(Blood-based Amyloid，Tau and Other NeuropathologicalBiomarkers Project)簡稱為BATON。本項目并不是像治療用藥開發(fā)那樣“直接確定目標”的研究，而是在加速推進癡呆癥有效防治方法的開發(fā)上*的一項研究。此外，把握安全、簡便、廉價的方法診斷癡呆癥和推斷癡呆癥風險有用的信息，提供給癡呆癥診治現(xiàn)場和普通老年人，也是此研究的一個目標。
如此，從癡呆癥研究人員、制藥企業(yè)、臨床診治醫(yī)生、普通老年人“連接接力棒”的意義上，將標志設(shè)計成了“傳遞接力棒”的形象。就像田徑的接力賽一樣，寓意向世界宣揚日本引以為傲的技術(shù)和團隊合作，為人類的醫(yī)療做貢獻。
參考文獻
1. Kaneko N, Nakamura A, et al. Novel plasmabiomarker surrogating cerebral amyloid deposition. Proc. Jpn. Acad. Ser. BPhys. Biol. Sci. 2014;90:353-364.
2. Nakamura A, Kaneko N, et al. High performanceplasma amyloid-β biomarkersfor Alzheimer’s disease. Nature. 2018;554:249-254.
3. Tatebe H, Kasai T, et al. Quantification ofplasma phosphorylated tau to use as a biomarker for brain Alzheimer pathology:pilot case-control studies including patients with Alzheimer's disease and Downsyndrome. Mol Neurodegener. 2017; 12:63.
4. Kasai T, Tatebe H, et al. Increased levels ofplasma total tau in adult Down syndrome. PLoS One. 2017; 12(11):e0188802.
5. Shigemizu D, Akiyama S, et al. Risk predictionmodels for dementia constructed by supervised principal component analysisusing miRNA expression data. Commun Biol. 2019 Feb 25;2:77. doi:10.1038/s42003-019-0324-7. eCollection 2019.
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