實體腫瘤有一個讓人不得不佩服的狡猾之處，就是癌細(xì)胞能夠蠱惑其相鄰的基質(zhì)細(xì)胞（主要為成纖維細(xì)胞），使這些正常細(xì)胞和癌細(xì)胞站在一起，并保護(hù)癌細(xì)胞免收免疫系統(tǒng)的傷害，并且還能夠為癌細(xì)胞提供豐富的生長因子和營養(yǎng)液。

即使癌細(xì)胞受到了強(qiáng)烈的免疫攻擊，被蠱惑的基質(zhì)細(xì)胞也會盡全力確保足夠的癌細(xì)胞存活下來，以使其“東山再起”。

所以這也導(dǎo)致了腫瘤靶向治療時的一個棘手問題。如果只靶向殺傷癌細(xì)胞的話，癌細(xì)胞周圍的基質(zhì)細(xì)胞會成為一道難以避免的障礙，如果連基質(zhì)細(xì)胞一起靶向殺傷的話，那么這種療法也可能會殺死整個身體中的基質(zhì)細(xì)胞。

現(xiàn)在，來自英國牛津大學(xué)的科學(xué)家已經(jīng)提出了一個有潛力的解決方案：改造一種已經(jīng)應(yīng)用于臨床試驗的溶瘤病毒，使其能夠在感染腫瘤細(xì)胞后，表達(dá)一種 BiTE 蛋白，一邊特異性結(jié)合癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞，另一端結(jié)合免疫 T 細(xì)胞。

也就是說，這種方法可以利用溶瘤病毒召集免疫細(xì)胞攻破腫瘤的保護(hù)屏障。在人類腫瘤細(xì)胞的驗證實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過改造的溶瘤病毒能夠有效感染腫瘤細(xì)胞，使其裂解，并召集免疫 T 細(xì)胞進(jìn)行殺傷。

這項xin的腫瘤*成果發(fā)表在 11 月 18 日的 Cancer Research 上。

溶瘤病毒療法，其原理是通過對自然界存在的一些致病力較弱的病毒進(jìn)行基因改造，使其成為專門感染腫瘤細(xì)胞的溶瘤病毒，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制并終摧毀腫瘤細(xì)胞。同時，溶瘤病毒還會激發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)，以殺死殘余癌細(xì)胞。

如今，溶瘤病毒療法作為腫瘤*領(lǐng)域的重要分支，已經(jīng)取得了巨大進(jìn)展。相較于其它療法，溶瘤病毒具有殺傷效率高、靶向性好、副作用小、多種殺傷腫瘤途徑避免耐藥性和成本低廉等優(yōu)勢。

在這項研究中，研究人員使用了一種名為 enadenotucirev 的病毒。該病毒經(jīng)改造后已經(jīng)可以做到只感染癌細(xì)胞，而不傷害健康細(xì)胞，并已經(jīng)用于治療癌癥的臨床試驗中。

圖 | 簡化的溶瘤病毒 3D 結(jié)構(gòu)（圖片來源：Thomas Splettstoesser）

為了實現(xiàn) enadenotucirev 的雙殺，研究人員為其插入一種雙特異性單克隆抗體的編碼基因，在其感染腫瘤細(xì)胞后，能夠表達(dá)一種雙特異性 T 細(xì)胞單鏈抗體（BiTE），這種抗體的神奇之處在于，可以一端特異性結(jié)合 T 細(xì)胞，另一端特異性結(jié)合腫瘤周圍基質(zhì)細(xì)胞，從而攻破腫瘤周圍的保護(hù)屏障。

癌細(xì)胞和附近的成纖維細(xì)胞被配備雙特異性 T 細(xì)胞接合器的病毒 enadenotucirev 殺死（亮綠色閃爍）；癌細(xì)胞（未著色：黑色）被病毒感染并在死亡前主動分泌雙特異性 T 細(xì)胞單鏈抗體；雙特異性 T 細(xì)胞單鏈抗體使 T 細(xì)胞（小的圓形藍(lán)色）附著到成纖維細(xì)胞（紅色）并殺死它們。（來源：J Freedman /癌癥研究）

研究論文的第yi作者，牛津大學(xué)的 Joshua D. Freedman 博士指出，“我們改造了這種病毒，因此 T 細(xì)胞只會在感染的癌細(xì)胞中被召集并激活，而在身體其他任何地方都沒有。特異性靶向 T 細(xì)胞的分子是如此強(qiáng)大，它可以激活腫瘤內(nèi)被抑制的免疫細(xì)胞，以攻擊成纖維細(xì)胞。”

“我們用同時靶向成纖維細(xì)胞的溶瘤病毒來殺死癌細(xì)胞的新技術(shù)，可能是減少腫瘤內(nèi)免疫系統(tǒng)抑制并啟動正常免疫過程的第yi步，”Fisher 博士補(bǔ)充說。“這些病毒已經(jīng)在人體身上進(jìn)行試驗，所以我們希望我們改造過的病毒早會在明年開始進(jìn)行臨床試驗，以確定它對癌癥患者是否安全有效。”

科學(xué)家成功地測試了從患者身上收集的癌癥樣本的治療，包括反映真實腫瘤復(fù)雜構(gòu)成的實體前列腺腫瘤。研究人員還在健康人骨髓樣本上測試了病毒，沒有發(fā)現(xiàn)會沒有引起毒性或不適當(dāng)?shù)?T 細(xì)胞活化。

如果一切順利，這種新療法的應(yīng)用將會十分廣泛，因為該溶瘤病毒療法可以靶向起始于皮膚細(xì)胞或內(nèi)部器官組織的常見癌癥，比如胰腺癌，結(jié)腸癌，肺癌，乳腺癌，卵巢癌和前列腺癌等。