近年來，質(zhì)譜成像技術(shù)(Mass Spectrometry Imaging，MSI)在藥物研發(fā)、疾病發(fā)生發(fā)展機制、腦科學(xué)、環(huán)境科學(xué)等科學(xué)領(lǐng)域得到廣泛關(guān)注與應(yīng)用。2022年空間組學(xué)(spatial omics)技術(shù)被《Nature》評為最值得期待的七種榜單技術(shù)之一，而MSI技術(shù)為空間組學(xué)研究提供了新的手段和思路。
近日，分析測試百科網(wǎng)采訪了質(zhì)譜成像技術(shù)及空間代謝組學(xué)研究專家：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所再帕爾·阿不力孜教授與賀玖明研究員。他們介紹了自主研發(fā)的敞開式AFADESI離子源與AFADESI-MSI新技術(shù)，以及AFADESI搭載Orbitrap高分辨質(zhì)譜儀在空間代謝組學(xué)研究領(lǐng)域取得的一系列成果，并展望了質(zhì)譜成像技術(shù)的發(fā)展前景。
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所/中央民族大學(xué) 再帕爾·阿不力孜教授和賀玖明研究員
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質(zhì)譜成像前沿創(chuàng)新
自主產(chǎn)權(quán)離子源研制
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再帕爾教授講述：
“美國普渡大學(xué)Cooks教授等人于2004年在Science上發(fā)表了解吸電噴霧離子化技術(shù)(DESI)，研發(fā)出在敞開環(huán)境下樣品無需復(fù)雜前處理的離子化新技術(shù)，推動了敞開式離子化質(zhì)譜及Ambient MSI技術(shù)的研究與應(yīng)用途徑。"
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所/中央民族大學(xué)
再帕爾·阿不力孜教授
然而，在敞開環(huán)境下空氣分子會影響離子化效率及離子的傳輸和聚焦，最終導(dǎo)致質(zhì)譜檢測靈敏度降低。為了解決該問題，2005年再帕爾課題組與清華大學(xué)王曉浩課題組合作，經(jīng)過多年努力，2011年研發(fā)出空氣動力輔助的新型敞開式離子化技術(shù)[1]“Air Flow Assisted Ionization, AFAI，又稱AFADESI“ 。相較DESI技術(shù)，AFADESI除了靈敏度的提升之外，還擴展了待測樣品的空間和操作靈活性，便于大尺寸生物樣本的質(zhì)譜成像分析。課題組于2013年在Anal Chem上發(fā)表了“無需切割的整體大鼠體內(nèi)藥物分析質(zhì)譜成像新方法"[2]，2018年研發(fā)出質(zhì)譜成像數(shù)據(jù)處理軟件“MassImager"。2017年開始與維科托(北京)科技有限公司合作開發(fā)工程化的AFADESI離子源與質(zhì)譜成像裝置；并于2023年成功實現(xiàn)AFADESI離子化技術(shù)及成像裝置的成果轉(zhuǎn)化。
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立足自主技術(shù)
拓展應(yīng)用創(chuàng)新
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談到這些年在AFADESI-MSI技術(shù)上取得的進(jìn)展與成果，再帕爾教授首先感謝國家各科研基金和項目的支持。
從應(yīng)用層面，發(fā)展了從整體動物到組織器官、組織微區(qū)水平的體內(nèi)分子高靈敏、高覆蓋的質(zhì)譜成像新方法，其成像檢測靈敏度可達(dá)pg級別、分析動態(tài)范圍達(dá)3個數(shù)量級，可檢測出十多種類、約1500個體內(nèi)代謝物(DOI: 10.1002/advs.201800250)[3]；并推動空間分辨代謝組學(xué)新方法的發(fā)展[4]。相關(guān)進(jìn)展與成果包括：從代謝物和代謝酶兩個層次全面表征腫瘤代謝改變，疾病原位標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)[5]；藥物體內(nèi)原位分析及其藥效機制研究[2，4，6]；空間腦代謝網(wǎng)絡(luò)[7]；空間代謝組學(xué)與時空同位素示蹤整合方法[8]，并發(fā)展空間代謝流新方法等。
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質(zhì)譜成像黃金解決方案：
AFADESI源+Orbitrap高分辨質(zhì)譜儀
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賀玖明研究員表示：
AFADESI源搭載Orbitrap高分辨質(zhì)譜儀是質(zhì)譜成像技術(shù)“黃金解決方案"。
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所 賀玖明研究員
質(zhì)譜成像分析前端沒有色譜分離，則針對分子量相近的體內(nèi)代謝物分析，要求質(zhì)譜具備高質(zhì)量分辨率，才能將更多的代謝物區(qū)分開并獲得“真實"空間分布特征。許多代謝物的豐度不高，AFADESI和 Orbitrap中Ctrap都有助于提升代謝物的檢測靈敏度。此外，AFADESI具備大成像空間，可放置8塊載玻片，加之自動切片識別功能和Orbitrap質(zhì)譜儀的質(zhì)量軸高穩(wěn)定性，可無人值守連續(xù)掃描72個樣品切片，期間無需校正即可獲得穩(wěn)定可靠的結(jié)果。目前，除了生物醫(yī)藥研究外，AFADESI+Orbitrap成像方案還在農(nóng)業(yè)、環(huán)境毒理、食品安全、文物保護(hù)和新材料研發(fā)等領(lǐng)域得到了應(yīng)用實踐。
藥物所實驗室，左前：維科托AFADESI-10；右后：Orbitrap Exploris™ 120質(zhì)譜儀
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質(zhì)譜成像技術(shù)及空間組學(xué)
將為新一代科學(xué)發(fā)現(xiàn)賦能
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最后，再帕爾教授詳盡總結(jié)了MSI技術(shù)的優(yōu)勢和未來發(fā)展前景。
在優(yōu)勢方面，MSI技術(shù)可實現(xiàn)從整體動物到組織、組織微區(qū)、單細(xì)胞中分子的可視化分析，獲取不同分子在生物體內(nèi)的特異性分布信息，掌握分子的分布特征與其功能的關(guān)聯(lián)信息等，以便科研人員深層次了解生物化學(xué)過程以及參與生理和病理過程的功能分子。與此同時，MSI技術(shù)推動空間多組學(xué)的發(fā)展，為揭示分子在生命活動及病變過程中的作用機制，為藥物研發(fā)、疾病發(fā)生發(fā)展機制研究和新型疾病標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)等提供全新視角和新穎研究手段[9]。
展望未來，MSI技術(shù)前景廣闊。目前，發(fā)展單細(xì)胞水平的高通量、精確識別和完整分子表征的質(zhì)譜成像新技術(shù)值得期待。另外，MSI很有可能發(fā)展成為新型的分子病理診斷技術(shù)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展需要多學(xué)科、多手段的交叉與融合，研發(fā)基于MSI技術(shù)等質(zhì)譜分析手段的新型臨床檢測、分子分型與分子診療技術(shù)是實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要途徑之一?？傊?，MSI技術(shù)及其助推的空間多組學(xué)技術(shù)在諸多領(lǐng)域顯示出巨大發(fā)展前景而備受關(guān)注。
人物簡介：
再帕爾·阿不力孜 教授
中央民族大學(xué)/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
中央民族大學(xué)原副校長、藥學(xué)院首任院長、二級教授，“質(zhì)譜成像與代謝組學(xué)"國家民委重點實驗室主任。北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院特聘教授、藥物分析學(xué)系主任，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所研究員、博士生導(dǎo)師、藥物分析研究室主任。教育部科技委藥學(xué)與中醫(yī)藥學(xué)部委員，中國分析測試協(xié)會副理事長，中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會藥物分析技術(shù)分會副主任委員。曾擔(dān)任中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院院校長助理、科技處處長、研究生院常務(wù)副院長、天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室副主任。曾任國務(wù)院學(xué)位委員會第七屆藥學(xué)學(xué)科評議組成員、中國物理學(xué)會質(zhì)譜分會副理事長、中國化學(xué)會質(zhì)譜專委會副主任委員等。“新世紀(jì)百千萬人才工程"國家級人選，享受國務(wù)院政府特殊津貼專家，國家民委領(lǐng)軍人才。曾擔(dān)任“863"計劃項目首席專家、國家重點研發(fā)計劃項目負(fù)責(zé)人，現(xiàn)主持國家自然科學(xué)基金國家重大科研儀器研制項目等課題。長期從事質(zhì)譜分析技術(shù)與方法及其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用研究。作為第一和通訊作者已發(fā)表學(xué)術(shù)論文130余篇，包括在PNAS、Advanced Science、Analytical Chemistry、Acta Pharmaceutica Sinica B等權(quán)威或?qū)I(yè)領(lǐng)域重要期刊上發(fā)表一批學(xué)術(shù)論文；申請專利16項、獲授權(quán)專利12項，軟件著作權(quán)2項；主編著書《天然產(chǎn)物研究方法和技術(shù)》。獲得教育部自然科學(xué)獎一等獎(第3完成人)；以第一完成人分別獲得北京市科技進(jìn)步二等獎1項，中國分析測試協(xié)會科學(xué)技術(shù)獎二等獎3項、一等獎1項、特等獎1項等。
賀玖明 研究員
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
博士，博士生導(dǎo)師，藥物分析專業(yè)；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室 研究員，主要研究方向：質(zhì)譜成像空間分辨代謝組學(xué)新技術(shù)新方法及其生物醫(yī)藥應(yīng)用研究。開發(fā)出空氣動力輔助離子化及質(zhì)譜成像新技術(shù)和空間分辨代謝組學(xué)新方法，建立了以空間分辨代謝組學(xué)技術(shù)為特色的新藥代謝研究平臺。近5年，發(fā)表了包括Nat. Commun., Adv. Sci., PNAS，APSB，JPA，Theranostics，CCL，Anal. Chem.等Q1區(qū)論文10余篇。曾獲 2010 年北京市科學(xué)技術(shù)獎二等獎(2)、CAIA2019 特等獎(2)。國家藥品監(jiān)督管理局創(chuàng)新藥物安全與評價重點實驗室學(xué)委委員；擔(dān)任《藥學(xué)學(xué)報》、Acta Pharm Sin B、J Pharm Anal青年編委，Molecules、TMR Modern Herbal Medicine和《藥學(xué)研究》編委；中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會藥物分析技術(shù)分會常務(wù)委員，中國質(zhì)譜學(xué)會常務(wù)委員。
參考文獻(xiàn)：
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[9]再帕爾·阿不力孜. 質(zhì)譜分子成像技術(shù)與應(yīng)用進(jìn)展. 分析測試學(xué)報, 2022, 41: 1335-1344.
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