什么時(shí)候才是除菌過(guò)濾工藝驗(yàn)證的*時(shí)間？

經(jīng)常會(huì)被問(wèn)到這樣的問(wèn)題“什么時(shí)候才是驗(yàn)證除菌過(guò)濾工藝的*時(shí)間？”像絕大多數(shù)驗(yàn)證問(wèn)題一樣，答案是“這取決于實(shí)際情況。”對(duì)于藥監(jiān)部門(mén)來(lái)說(shuō)，只要在報(bào)生產(chǎn)前（也即臨床Ⅲ期）的時(shí)候?qū)Ⅱ?yàn)證材料交給藥監(jiān)部門(mén)即可。但對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)何時(shí)做還需要取決于對(duì)工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，每種藥品情況都不一樣，越在藥品研發(fā)的早期(第Ⅰ階段或第Ⅱ階段早期)開(kāi)始驗(yàn)證，風(fēng)險(xiǎn)越低。與大規(guī)模生產(chǎn)和上市的藥品相比，臨床試驗(yàn)的藥品生產(chǎn)面臨附加的挑戰(zhàn)和復(fù)雜性，仍需要獲得額外的信息以進(jìn)一步了解藥品特性。因此，參與臨床試驗(yàn)的患者具有更高的風(fēng)險(xiǎn)。

FDA和EMA指南(FDA, Guidance for Industry, CGMP for PhaseⅠInvestigational Drug 2008; EU GMP Annex 13 Manufacturing of investigational medicinal product, 2003)提出即使在小規(guī)模生產(chǎn)過(guò)程中仍應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行GMP的要求。臨床試驗(yàn)藥品的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，并不需要達(dá)到常規(guī)生產(chǎn)所需要的程度，但對(duì)于無(wú)菌產(chǎn)品其滅菌工藝的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)與獲得上市銷(xiāo)售批準(zhǔn)的藥品相同。

過(guò)濾器作為生產(chǎn)無(wú)菌臨床試驗(yàn)藥物的關(guān)鍵性耗材，不應(yīng)當(dāng)污染藥物或以其他方式與藥物反應(yīng)、不得有添加性和吸附。因此除菌過(guò)濾應(yīng)當(dāng)在早期臨床階段進(jìn)行確認(rèn)，以證明它能有效地生產(chǎn)無(wú)菌產(chǎn)品以及對(duì)產(chǎn)品性質(zhì)沒(méi)有不良影響。一般來(lái)說(shuō)，很多藥品生產(chǎn)企業(yè)的生命周期驗(yàn)證管理流程要求過(guò)濾驗(yàn)證在第Ⅱ期進(jìn)行。

過(guò)濾驗(yàn)證八大要素

基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估我們可以考慮縮小驗(yàn)證的范圍，將驗(yàn)證關(guān)注在zui關(guān)鍵的方面：

兼容性：證明工藝流體不會(huì)影響過(guò)濾器的性能。化學(xué)兼容性評(píng)估是非常重要的，甚至可以從第1 階段開(kāi)始評(píng)估化學(xué)兼容性。不相容的液體和過(guò)濾器接觸非常有可能導(dǎo)致顆?；蚪鑫镂廴竞?或細(xì)菌穿透。

細(xì)菌截留：依據(jù)ASTM 838-05的標(biāo)準(zhǔn)方法證明過(guò)濾器能夠去除細(xì)菌

可提取物和浸出物：從定性和定量?jī)煞矫娲_認(rèn)從過(guò)濾器遷移進(jìn)工藝流體中的化合物，從而分析評(píng)估藥品的安全性和質(zhì)量

吸附：確認(rèn)產(chǎn)品是否會(huì)吸附在過(guò)濾器上從而影響藥品處方

開(kāi)始階段，您需要知道哪些參數(shù)：

濾膜類(lèi)型/過(guò)濾器型號(hào)

批量大小

過(guò)濾器與產(chǎn)品接觸時(shí)間

流速或壓力

溫度范圍

過(guò)濾器滅菌參數(shù)

產(chǎn)品組分

pH范圍

如果您對(duì)除菌過(guò)濾驗(yàn)證有任何疑問(wèn)，請(qǐng)默克密理博Provantage? 上海驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)室。

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作者：盛萍    默克密理博項(xiàng)目協(xié)調(diào)員